難治性結(jié)直腸癌診療心得

導(dǎo)語：

為了反映國度2030年健康中國的敕令，鼓舞健康中國設(shè)立，提妙手民健康水平，助力范例化診療材干的進(jìn)步，助力結(jié)腸癌專科發(fā)展，本次腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特開設(shè)了精確精進(jìn)結(jié)直腸養(yǎng)息新計策為主題的系列公開課，并邀請中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮素養(yǎng)給大眾共享對于難治性結(jié)直腸癌診療心得。

?特邀嘉賓?

丁培榮

中山大學(xué)防治中心

素養(yǎng)，主任大夫，博士生導(dǎo)師，結(jié)直腸科主任

中國抗癌協(xié)會眷屬遺傳性腫瘤專科委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)后生各人委員會副主任委員

中國大夫協(xié)會結(jié)直腸遺傳專委會副主任委員

廣東省抗癌協(xié)會遺傳性腫瘤專科委員會主任委員

廣東省醫(yī)學(xué)會胃腸外科學(xué)分會副主任委員

廣東省首批凸起后生醫(yī)學(xué)東說念主才

中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家

好意思海外科學(xué)院 Fellow (FACS)，好意思國斯隆凱特琳操心癌癥中心拜訪學(xué)者

主抓國度天然科學(xué)基金、廣東省天然科學(xué)基金、廣州市科技計議面目、中山大學(xué) 5010 面目等多項課題；主要研究標(biāo)的包括遺傳性結(jié)直腸癌分子篩查額外免疫異質(zhì)性，基于多組學(xué)本領(lǐng)的直腸癌新輔助養(yǎng)息敏銳性展望及計策優(yōu)化；以第一作家或通信作家在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上發(fā)表論文40余篇

目次

復(fù)雜性腸癌之難治性體當(dāng)前多個層面：發(fā)軔是病情的復(fù)雜性；其次，患者的舉座狀態(tài)可能較差；再者，患者可能存在特殊需求，使得傳統(tǒng)圭表養(yǎng)息有策畫難以適用。因此，咱們將其界說為難治性腸癌，這是基于這些多方面的考量。

一、超出寡支持范圍患者的養(yǎng)息

（一）支持?jǐn)?shù)量＞10枚的肝支持

局部養(yǎng)息對于肝支持或遠(yuǎn)方支持的結(jié)直腸癌患者至關(guān)要緊，它可能為患者提供診療或恒久生涯的契機(jī)。在這種情況下，寡支持患者群體尤其值得護(hù)理，盡管在臨床實踐中這類患者的比例相對較低。對于超出寡支持邊界的患者，即支持病灶數(shù)量逾越慣例界說（如逾越5個病灶），或波及多個器官的支持，其局部養(yǎng)息的價值和興趣興趣需要仔細(xì)評估。在這種情況下，局部養(yǎng)息是否仍能帶來生涯益處，需要玄虛研討患者的舉座情景、支持病灶的生物學(xué)特點、以及全身養(yǎng)息的反應(yīng)。只怕，局部養(yǎng)息可能旨在約束癥狀、提高生活質(zhì)料或延遲生涯時辰，而不單是是追求診療。因此，對于這類患者，養(yǎng)息決接應(yīng)基于個體化評估，并可能需要多學(xué)科團(tuán)隊的共同酌量。

證據(jù)MSKCC研究[1]的文件云爾，該研究納入了具有3個以上肝支持灶的患者。研究終結(jié)夸耀，這些患者的三年中位生涯期為33個月，五年總生涯（OS）率為33%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，即使在支持灶數(shù)量逾越10個的患者中，仍有27%的患者存在恒久生涯的可能性，這標(biāo)明至少部分患者可能從養(yǎng)息中獲益。

平生性肝支持手術(shù)似可獲取恒久惡果

由法國的Allard素養(yǎng)主導(dǎo)的一個研究，特意針對肝支持灶逾越10個的患者進(jìn)行局部養(yǎng)息。該研究的終結(jié)夸耀，五年總生涯率（OS）達(dá)到了30%，標(biāo)明這么的養(yǎng)息計策在一定進(jìn)度上是有用的。

在評估結(jié)直腸癌肝支持患者的生涯率與支持?jǐn)?shù)主張關(guān)系時，天然支持?jǐn)?shù)量較少的患者往往預(yù)后較好，但即便支持病灶逾越十個，仍有部分患者可能終了恒久生涯。恒久生涯的影響身分包括腫瘤的大小、患者年齒、術(shù)前磁共振成像的準(zhǔn)確性、手術(shù)切除的透澈性（R0/R1切除），以及是否接管輔助養(yǎng)息。在莫得這些危急身分的情況下，五年生涯率可達(dá)到69%，而存在多個危急身分時，五年生涯率降至12%。因此，對于平生性支持的結(jié)直腸癌患者，局部養(yǎng)息的興趣興趣在于為部分患者提供恒久療效的可能，但這需要在有用的全身化療保險下進(jìn)行。通過玄虛研討多種預(yù)后身分，在多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）框架下把穩(wěn)遴薦局部養(yǎng)息。在實施局部養(yǎng)息時，必須嚴(yán)格約束手術(shù)挫傷，裁汰并發(fā)癥風(fēng)險。咱們的訓(xùn)誡標(biāo)明，對于平素支持的患者，要是手術(shù)風(fēng)險未得到妥善懲辦，一朝發(fā)生并發(fā)癥，短期內(nèi)支持可能飛速增長，從而無法從局部養(yǎng)息中獲益。終末，必須進(jìn)行充分的風(fēng)險奉告和知情甘心。盡管部分患者可能從養(yǎng)息中獲益，但也有患者在養(yǎng)息后短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤發(fā)揚(yáng)，因此必須向患者充分講解可能的預(yù)后。以下共享幾個病例。

病例1.男性，53歲，升結(jié)腸癌，KRAS突變，開動養(yǎng)息有20個病灶，如圖是他病灶的漫衍情況，密密匝匝，比較平素。通過積極全身養(yǎng)息，獲取了局部養(yǎng)息的契機(jī)。

病例1養(yǎng)息歷程回來

術(shù)后作念化療，然后依期復(fù)查，又出現(xiàn)相對比較急性的支持，然后作念了局部養(yǎng)息，又出現(xiàn)縱膈淋湊趣兒支持，又作念了局部養(yǎng)息，又出現(xiàn)肝S8支持瘤。行放療。這個病例照舊比較真切，OS照舊遠(yuǎn)遠(yuǎn)逾越45個月，NED。像這么的病例是一個相等好的例子，告訴咱們其實這些患者在一個相等有用的全身養(yǎng)息的添磚加瓦下,在咱們相等仔細(xì)精確遴薦的前提下，局部養(yǎng)息如故為他獲取一個相等好的恒久療效。

病例2.一位61歲男性患者被會診為降結(jié)腸癌伴肝臟多發(fā)支持（共12個支持灶）。患者接管了新輔助化療，隨后進(jìn)行了原發(fā)腫瘤與肝支持瘤的同期切除手術(shù)，通盤養(yǎng)息經(jīng)過相對順利。術(shù)后患者依期進(jìn)行復(fù)查，于今未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或新的支持，當(dāng)前處于無病生涯（NED）狀態(tài)。此患者盡管肝支持灶數(shù)量逾越10個，但養(yǎng)息惡果細(xì)致，屬于較為荒野的交運(yùn)案例。

病例2養(yǎng)息歷程回來

（二）多器官支持

病例3.43歲，男性，確診為乙狀結(jié)腸癌伴肝臟多發(fā)支持（共19個支持灶）及右腎上腺支持，腫瘤分子分型夸耀RAS基因野生型且為錯配建造功能好意思滿（pMMR）。患者發(fā)軔接管了有用的全身養(yǎng)息，隨后在恰那時機(jī)進(jìn)行了原發(fā)腫瘤及肝支持瘤的手術(shù)養(yǎng)息。

病例3養(yǎng)息歷程回來

患者經(jīng)驗了肝臟反復(fù)出現(xiàn)單發(fā)或局限性支持，對此咱們實施了局部養(yǎng)息。在最近的復(fù)查中，發(fā)現(xiàn)肝臟有一個新的單發(fā)支持灶，咱們計議再次進(jìn)行局部養(yǎng)息。盡管肝臟支持灶數(shù)量稠密，且存在肝外支持，但經(jīng)過系列養(yǎng)息后，仍取得了權(quán)貴的療效，當(dāng)前OS已逾越56個月。

（三）腹膜后淋湊趣兒支持

病例4.患者女性，36歲，初度會診為橫結(jié)腸癌癥并伴有演叨足性腸壅塞，以及多發(fā)性盆腔蒔植和肝臟支持。為緩解壅塞，咱們對其進(jìn)行了減瘤手術(shù)，切除了原發(fā)腫瘤。盡管在既往的臨床實踐中，對于此類情況可能遴選較為保守的手術(shù)計策，但鑒于手術(shù)安全性的評估，咱們決定不僅切除原發(fā)腫瘤，還進(jìn)行了盆腔腹膜的側(cè)面切除，透澈剝離了掃數(shù)病灶及盆腔腹膜。此外，患者還接管了熱平穩(wěn)養(yǎng)息，以增強(qiáng)養(yǎng)息惡果。

術(shù)后病理終結(jié)夸耀，原發(fā)腫瘤的淋湊趣兒支持?jǐn)?shù)量高達(dá)9枚，盆腹膜蒔植支持特征顯著，且脈管內(nèi)可見癌栓。即便患者未出現(xiàn)腹膜蒔植支持，其病情已額外嚴(yán)重。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實了患者病情的復(fù)雜性和養(yǎng)息的遑急性。

病例4養(yǎng)息歷程回來

通過咱們積極的玄虛養(yǎng)息計策，患者的肝臟支持瘤照舊權(quán)貴輕易并淹沒。隨后的督察養(yǎng)息匡助患者保抓了無病生涯（NED）狀態(tài)。這一案例標(biāo)明，即使在多器官支持的情況下，通過有用的局部養(yǎng)息和全身養(yǎng)息相糾合，患者仍有可能終了恒久生涯，致使達(dá)到診療的指標(biāo)。

（四）腹膜支持

病例5.在處理一例腹膜支持的病例中，咱們接收了盆腹膜次全切除術(shù)，這是一種立異的養(yǎng)息計策。傳統(tǒng)手術(shù)往往僅移除可見的局限性盆腔支持瘤，但咱們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，即便切除了單個盆腹膜支持灶，患者仍有可能再次發(fā)生盆腔支持。這一征象促使咱們念念考腹膜支持的本色：是否訪佛于區(qū)域淋湊趣兒支持，即使切除了顯著的支持灶，周圍可能仍存在亞臨床病灶。基于這一假定，咱們對患者實施了盆腹膜次全切除術(shù)，旨在更透澈地移除潛在的亞臨床病灶，以裁汰再次發(fā)生盆腔支持的風(fēng)險。

在進(jìn)行盆腔進(jìn)口處的養(yǎng)息時，咱們透澈剝除了周圍腹膜額外反折部分。由于腹膜在流露后會有所收縮，天然視覺上看起來范圍不大，但執(zhí)行上照舊完成了通盤腹膜的剝除。而后，咱們對這組患者進(jìn)行了研究，中位隨訪時辰為42.7個月。

實施盆腹膜次全切除術(shù)養(yǎng)息盆腔局限性支持的患者，與傳統(tǒng)的局限性切除術(shù)比擬，夸耀出權(quán)貴改善的無病生涯期（DFS）。該組患者的五年DFS接近60%，這一終結(jié)超出了預(yù)期，咱們對數(shù)據(jù)進(jìn)行了屢次核實，證明其真確性。盡管樣本量僅有二十余例，規(guī)模較小，但咱們正在積極網(wǎng)羅更無數(shù)據(jù)以進(jìn)一步考據(jù)這一發(fā)現(xiàn)。

（五）卵巢支持在腹膜支持患者極高危——掃視性卵巢切除

在處理腹腔盆腔支持的患者時，卵巢切除的必要性謝卻疏遠(yuǎn)，不管卵巢那時是否夸耀特地。在20例保留卵巢的患者中，有8例術(shù)后出現(xiàn)卵巢支持，其中5例因卵巢支持而需再次手術(shù)。這一征象強(qiáng)調(diào)了對于照舊終了腹膜蒔植支持R0切除的患者，應(yīng)同期進(jìn)行卵巢切除的不雅點。

二、伴嚴(yán)重并發(fā)癥MSI-H患者的養(yǎng)息

病例6.男，41歲，直腸癌骶骨支持，cT4N2M1Ⅳ期

2020年12月直腸癌穿孔，外院作念了化療放療，自后又作念了手術(shù)，但手術(shù)后才一個多月就出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和腸壅塞、尿路壅塞。

2022-03中腫CT平掃+增強(qiáng)

患者抵達(dá)我院時病情已極為嚴(yán)重，呈現(xiàn)所謂的“冰凍骨盆”癥狀，即通盤盆腔被腫瘤組織平素騷擾。除小腸壅塞外，還伴有輸尿管壅塞，導(dǎo)致腎功能窮乏。盡管患者當(dāng)先接管內(nèi)科養(yǎng)息并嘗試了PD-1抗體療法，但療效有限，且壅塞癥狀進(jìn)一步加重。

自后沒辦法，又作念了一個回腸造瘺祛除腸說念的壅塞，再作念了一層的養(yǎng)息，然則惡果仍然不顯著，那這個時候到4月份情況很災(zāi)禍，病情急切、幾近毀掉。出現(xiàn)了發(fā)燒、切口裂開，又出現(xiàn)了腎衰、譫妄、暈厥、感染，BNP進(jìn)行性升高。會診研討是尿路壅塞，腎功能窮乏，心功能不全，盆腔感染。那何如辦呢？咱們合計導(dǎo)致他那時疾病狀態(tài)最主要的是腎功能窮乏，是以給他作念了雙側(cè)腎造瘺，更正了酸中毒，抗感染，養(yǎng)分撐抓。那在ICU暈厥了12天，在這個經(jīng)過中家屬有好多的想法，交游差未幾要毀掉，終末如故堅抓下來，冉冉蘇醒,連接對癥撐抓養(yǎng)息。

2022-05-06 CT平掃+增強(qiáng)：PD

然患者的舉座情景有所改善，但腫瘤的快速發(fā)展仍是一個嚴(yán)峻的問題。咱們不雅察到腫瘤體積進(jìn)一步增大，腫瘤標(biāo)記物的水平也有所高潮。靠近這種情況，咱們決定遴選患者野蠻承受且相對毒性較小的雙免疫養(yǎng)息步伐。

雙免疫養(yǎng)息：2022-5-11、2022-5-31、2022-6-21、2022-7-13予PD-1單抗200mg+伊匹木單抗50mg4程

雙免疫養(yǎng)息之后，患者的腫瘤出現(xiàn)了冉冉防御的古跡般變化。到2022年8月，患者的膂力顯著復(fù)原，痛苦淹沒，復(fù)原了自主小便材干，腫瘤標(biāo)記物水平下跌，體重增多了5公斤，基本復(fù)原了正常生活。在破除造瘺管后，腫瘤標(biāo)記物彌漫復(fù)原到了正常范圍內(nèi)。這一系列積極的變化標(biāo)記著養(yǎng)息取得了權(quán)貴的見效。

2022-08至2022-10連接行抗PD1單抗2000mg養(yǎng)息

近期隨訪夸耀，該患者生活狀態(tài)已復(fù)原正常，天然MSI-H患者被合計是免疫養(yǎng)息的穩(wěn)當(dāng)對象，但并非掃數(shù)患者皆能一帆風(fēng)順地接管養(yǎng)息。養(yǎng)息經(jīng)過充滿挑戰(zhàn)，咱們需要創(chuàng)造要求，使患者野蠻接管免疫養(yǎng)息，并證據(jù)具體情況，天真遴薦最穩(wěn)當(dāng)?shù)酿B(yǎng)息有策畫。這不僅體現(xiàn)了養(yǎng)息的復(fù)雜性，也凸顯了個性化醫(yī)療的要緊性。

病例7.MSI-H結(jié)腸癌一二線化療后發(fā)揚(yáng)，腫瘤穿透腹壁釀成外瘺；PD-1抗體免疫養(yǎng)息15個月，腫瘤權(quán)貴防御，但仍有可見病灶，近半年腫瘤未再防御，這個病例一般情況比上一個好點，開動腫瘤照舊占據(jù)了右側(cè)腹腔的近一半。到咱們這里之后細(xì)則是MSI-H，抗感染引流，然后作念了免疫養(yǎng)息15個月，如圖是開動腫瘤情況。15個月腫瘤權(quán)貴防御，然則仍有可見的病灶。

在為患者進(jìn)行了預(yù)定的半年養(yǎng)息后，腫瘤有所防御，但防御進(jìn)度并不顯著。咱們分析患者可能發(fā)展了繼發(fā)性耐藥。因此決定進(jìn)行一次大規(guī)模的手術(shù)，以期達(dá)到更好的養(yǎng)息惡果。手術(shù)包括右半結(jié)腸切除、DIXON術(shù)式、腹壁部分切除、腹膜后腫瘤切除、小腸部分切除、左精囊腺切除及回腸造瘺術(shù)。

術(shù)中發(fā)現(xiàn)一個雞蛋大小的淋湊趣兒壓迫左腎靜脈。術(shù)后病理分析證實，絕大無數(shù)區(qū)域存在腫瘤殘留，這標(biāo)明患者存在繼發(fā)性耐藥。

在手術(shù)后不到一年的時辰里，患者的腫瘤標(biāo)記物再次升高。通過進(jìn)行PET-CT檢討，在主動脈腔與靜脈之間發(fā)現(xiàn)了一個局限性高代謝病灶。這個病灶可能是首次手術(shù)中未能透澈斷根的部分，因為那時出于挫傷約束研討，咱們莫得推行掃視性的腹膜后系統(tǒng)性清掃。為此，咱們又對該患者進(jìn)行了一次系統(tǒng)性的腹膜后淋湊趣兒清掃手術(shù)。

克服繼發(fā)耐藥：局部養(yǎng)息的實時介入

——2020-7腹膜后淋湊趣兒支持，行腹膜后淋湊趣兒清掃術(shù)后于今NED

終末的病理也證實它等于淋湊趣兒支持。那這個患者作念了一次手術(shù)，到當(dāng)前兩年多了莫得養(yǎng)息仍然是NED狀態(tài)。因此這么的一個患者咱們不錯看到這一個，這個撐抓淹留，然后全身有用淹留，再加上局部淹留為這個患者化的一個恒久的一個生涯，

因此天然免疫養(yǎng)息是晚期MSI-H結(jié)直腸癌的圭表養(yǎng)息，每一例MSI-H皆應(yīng)該以診療為指標(biāo)，然則對于一些情況相等差的患者，對咱們是一個挑戰(zhàn)的，這種情況下咱們要作念到野蠻通過積極的對癥撐抓養(yǎng)息為耐受差的患者創(chuàng)造養(yǎng)息要求。MDT的團(tuán)隊互助材干能為患者制定最好的養(yǎng)息有策畫，多種養(yǎng)息技能配合，延遲患者生涯，提高生活質(zhì)料，讓患者通盤養(yǎng)息的景色預(yù)后得到改革。

中山大學(xué)腫瘤病院遺傳性腸癌使命組是一支專注于遺傳性腸癌防治的多學(xué)科團(tuán)隊，寬饒溝通合作。

參考文件：

[1] Annals of Surgical Oncology 14(3):1151-1160

[2] Allard MA,Adam R,Giuliante F,et al.Long-term outcomes of patients with 10 or more colorectal liver metastases.Br J Cancer.2017;117(5):604-611.doi:10.1038/bjc.2017.218

領(lǐng)導(dǎo)各人：丁培榮素養(yǎng) 剪輯：木子

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